醫學論文
盤點 | 表觀遺傳學的作用機製
2019-03-25 醫學論文 表觀遺傳學 | DNA甲基化
在“表觀遺傳學——人類對抗疾病的一大“利器”一文中,草莓视屏app色板已知,在不改變DNA堿基序列的前提下,通過一係列修飾作用,使生物產生可遺傳的染色質模板變化,即為表觀遺傳學。本文51vv草莓视频在线观看便對表觀遺傳學中所涉及的幾種改變染色質結構變化的機製進行詳細介紹。

DNA甲基化


DNA甲基化是指,在DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferase, DNMT)的催化作用下,由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作為甲基供體,DNA序列中的胞嘧啶(C)與甲基發生共價結合,轉化為5-甲基胞嘧啶(5-mC)的過程。



(圖-DNA甲基化/去甲基化循環)



C. David Allis, Epigenetics, Second Edition

圖解:DNA甲基化/去甲基化循環 DNMT可將未修飾的胞嘧啶核苷酸(C)轉化為5-mC,其可以通過TET蛋白進一步氧化,產生5-羥甲基胞嘧啶(5hmC),5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)。胸腺嘧啶-DNA糖基化酶(TDG)和堿基切除修複(BER)機製在5caC位點上的聯合作用,使胞嘧啶再次處於未修飾狀態。

甲基化是DNA表觀修飾中最主要的作用機製,同時也是最早被發現與基因抑製相關的表觀遺傳調控機製。DNA甲基化一般與基因沉默有關,而去甲基化與基因活化有關。

在哺乳動物中,DNA甲基化發生於CpG二核苷酸。

人類的CpG以兩種形式存在:一種分散於DNA中,另一種是CpG結構高度聚集的CpG島(主要位於基因的啟動子和外顯子區域)。正常組織中,分散於DNA中的CpG70%-90%的位點是甲基化的,而健康人群中位於啟動子的CpG島處於非甲基化的狀態。

當哺乳動物中,通常處於甲基化高度重複的區域變為非甲基化的狀態時,該區域的基因便會逐步變得具有誘變性,從而影響基因組穩定性,繼而發生染色質異常——這是許多疾病和腫瘤發生地主要原因。

與之相反的是,單個胞嘧啶堿基的甲基化,具有高度的自發性突變傾向,通過脫氨基反應,5mC轉變為胸腺嘧啶(T),這一特性有利於宿主基因組的保護,因為它能夠永久地抑製寄生性DNA序列。



DNA的甲基化對人類健康有著重大的影響,其在細胞分化、胚胎發育、環境適應、疾病發生和機體衰老的過程中,皆發揮著重要的作用,是當前表觀遺傳學研究的熱點領域之一。


組蛋白修飾

組蛋白是真核細胞染色體的結構蛋白,共有5種,包括H1、H2A、H2B、H3和H4,其中H2A、H2B、H3和H4為核心組蛋白,也稱為功能性組蛋白,它們共同組成一個蛋白八聚體,與一段包繞在其外周的147bp的DNA一起組成核小體,H1在核小體間起連接作用。



圖解:左圖為0.28納米分辨級的核小體模型,右圖為組蛋白核心八聚體被DNA盤繞結構的圖示。

(圖-核小體結構)

C. David Allis, Epigenetics, Second Edition


圖解:左圖為0.28納米分辨級的核小體模型,右圖為組蛋白核心八聚體被DNA盤繞結構的圖示。


核小體的核心組蛋白是強堿性蛋白,它們均有球狀結構域和可變的、從核小體表麵伸出的“組蛋白尾部”,而這些尾部區域,則可以在特定的酶和酶複合物的催化下,受到廣泛的翻譯後修飾。

組蛋白修飾主要包括乙酰化與去乙酰化、甲基化與去甲基化、磷酸化、泛素化、sumo化(sumoylation)、ADP核糖基化、生物素化、脯氨酸異構化等,通過這些修飾可以產生順式或反式效應,從而改變核小體的排列,進而影響基因的轉錄活性。

圖-染色質模板的轉換

(圖-染色質模板的轉換)


C. David Allis, Epigenetics, Second Edition


圖解:順式作用:組蛋白尾部的共價修飾引起結構或電荷的改變,改變核小體間的接觸和間距,造成染色質組織結構的變化。反式作用:組蛋白尾部的酶促修飾,導致尾部與染色質修飾結合物的親和性結合,這種結合可引發染色質結構的進一步改變。

染色質重塑


染色質重塑是指,在染色質水平發生的DNA複製、轉錄、修複、重組的過程中,通過募集染色質重塑複合物,以非共價的形式,利用ATP水解產生的能量,來改變染色質和核小體的構象。

草莓视频无限看已知,染色體由結合為念珠狀的核小體組成,而這種緊密結合的結構為基因的表達設置了障礙,而染色質重塑便可部分地解決這一問題,從而提高基因的轉錄活性。

染色質重塑模式包括:核小體滑動、核小體移除、置換組蛋白、改變核小體構象和組蛋白尾巴的作用等。

染色質重塑活性常伴隨著激活性染色質修飾酶,它們通常分為兩大家族:SNF2H或ISWI家族,以及Brahma或SWI/SNF家族。SNF2H/ ISWI家族促使核小體沿著DNA進行移動,而Brahma/SWI/SNF則能暫時改變核小體結構,將DNA-組蛋白接觸點暴露出來。

組蛋白變體


組蛋白變體,是相對於染色體中常規的組蛋白而言,為特殊狀態的染色體所需的組蛋白的類型,不同的組蛋白變體能使染色體形成不同的構型。

組蛋白變體在總組蛋白中僅占極少一部分,且每個組蛋白變體都是一個特定核心組蛋白的替代品,其類型包括:轉錄激活相關變體、DNA損傷修複必需的變體、異染色質和染色體失活相關的變體、核小體包裝相關變體等。

在染色質重構複合物的作用下,或者在RNA聚合酶Ⅱ與染色質重構複合物的協同作用下,組蛋白變體可將核小體中的常規組蛋白替換掉,從而去掉原有組蛋白上已有的修飾痕跡,為核小體換上一個“幹淨”的組蛋白變體,這一過程有利於基因的再程序化。

非編碼RNA


非編碼RNA是指不翻譯為蛋白質的RNA,例如rRNA、tRNA、核仁小RNA(snRNA)、siRNA、miRNA、microRNA,在蛋白質翻譯的過程中非編碼RNA起著不可或缺的重要作用。

越來越多的研究證明,非編碼RNA參與了幾乎所有表觀遺傳行為的調控,如DNA甲基化、組蛋白修飾、轉座子沉默、X染色體失活等,甚至有學者認為,非編碼RNA在引發表觀遺傳轉換和可繼承地維持染色體模板的特定染色質狀態中,發揮著最根本的重要作用。

表觀遺傳作用機製並非獨立出現的,例如:染色質重塑複合物的募集,能夠被組蛋白修飾所增強,以保證靶啟動子的轉錄能力;又如:組蛋白修飾和停靠效應者與染色質重塑複合物共同作用,使RNA聚合酶Ⅱ能順利通過核小體隊列,從而誘導並提高核小體的移動性,完成組蛋白變體的置換。

各種表觀遺傳機製彼此合縱連橫、相互作用,共同完成被宿主世代傳承的表觀遺傳改變。隨著研究的不斷深入,表觀遺傳學的應用範圍將越來越廣泛,對人類健康的貢獻也將日益增強。


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